Downstream Processing im Zeitalter der Präzisionsmedizin: Trends und Herausforderungen

Jul 27, 2023

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Die Entwicklung und Herstellung von Arzneimitteln hat in den letzten zwei Jahrzehnten einen gewaltigen Wandel erlebt1, von kleinen Blockbuster-Molekülen hin zu hochgradig personalisierten Biologika2 sowie Zell- und Gentherapien. Da diese Therapien für bestimmte Bevölkerungsgruppen konzipiert sind, erfordern sie nicht die Art von groß angelegten Herstellungsvorgängen, die viele Unternehmen und Auftragsentwicklungs- und Fertigungsorganisationen (CDMOs) optimiert haben.

Während die Medikamente möglicherweise einen erheblichen Mehrwert für Patienten bieten, ist die Herstellung kleinerer Medikamentenmengen für ein größeres Unternehmen möglicherweise finanziell nicht machbar – insbesondere, wenn es über eine breitere Pipeline verfügt. Unternehmen arbeiten nun daran, diese Diskrepanz zu beheben, indem sie ihre Prozesse für Biologika in kleineren Mengen optimieren.

In diesem Artikel geht es um einen der Schlüsselbereiche, in denen Innovationen erforderlich sind: die nachgelagerte Verarbeitung. Umfragen zeigen, dass die nachgelagerte Verarbeitung nach wie vor ein schwerwiegender Engpass ist, der sich erheblich auf die Gesamtproduktion auswirkt.3 Die durch die COVID-19-Pandemie gestiegene Nachfrage nach Behandlungen und Impfstoffen hat diese Engpässe nur noch verschärft.4,5 Viele haben alternative Prozesse und Produkte untersucht, wie z neue Chromatographiesäulen, die den modernen Fertigungsanforderungen besser gerecht werden. Führende biopharmazeutische Unternehmen benötigen dringend solche Lösungen, um die Produktivität, Effizienz und Flexibilität der nachgelagerten Verarbeitung zu verbessern.

Wie der Name schon sagt, geht es bei der Präzisionsmedizin darum, die medizinische Versorgung auf jeden Einzelnen auszurichten, um die Ergebnisse zu verbessern und Nebenwirkungen zu reduzieren. Dieses Gebiet hat sich in den letzten zwei Jahrzehnten mit hochselektiven Biologika und neuen Modalitäten wie Bispezifika, Trispezifika, Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten (ADCs), Zytokinen und maßgeschneiderten Zell- und Gentherapien (CGT) rasant weiterentwickelt. Jede dieser Modalitäten bringt neue Herstellungsherausforderungen mit sich, von denen viele mit der Wirksamkeit der Medikamente zusammenhängen.

„ADCs sind eine validierte Modalität und eine, die von Akteuren der Onkologie zunehmend als wichtig für ihre Entdeckungs- und Entwicklungsbemühungen erkannt wird. Wir befinden uns tatsächlich in einer ADC-Renaissance mit 11 zugelassenen ADCs und mehr als 100 in der Entwicklung“, sagte Engin Ayturk, PhD, Senior Director für Verfahrenstechnik und Biokonjugation für Mersana Therapeutics. Mersana Therapeutics treibt eine Pipeline neuartiger ADCs voran, darunter seinen Hauptkandidaten UpRi (Upifitamab-Rilsodotin), der derzeit bei Eierstockkrebs untersucht wird.

Medikamente mit höherer Wirksamkeit erzeugen immer komplexere regulatorische Anforderungen. Daher erfordert die Verarbeitung dieser hochwirksamen Moleküle – einschließlich ADCs – spezielle Ausrüstung und Fachwissen. Entwickler müssen Produktionspartner finden, die hochwirksame Moleküle sicher handhaben und gleichzeitig die gesetzlichen Anforderungen erfüllen können.

Technologien wie Next-Generation-Sequencing (NGS) liefern wichtige Erkenntnisse über die Auslöser von Krankheiten6,7 und darüber, wie Menschen auf Medikamente reagieren. In den letzten zwei Jahrzehnten haben diese Informationen dazu beigetragen, eine neue Ära der Präzisionsmedizin einzuläuten, die auf einzigartige Mutationen bei Krebs oder spezifische Signalwege bei seltenen oder Autoimmunerkrankungen abzielt (Abbildung 1). Da es sich um Medikamente zur Behandlung von Krankheiten in einer Zielgruppe handelt, werden diese „Orphan“-Medikamente in der Regel in kleinen Mengen hergestellt.

Abbildung 1: Anzahl der Orphan-Drug-/Präzisionsmedikamente der FDA nach Jahr (1983–2019).8

Der Anstieg von „Einweg“-Einwegtechnologien hat sich auch auf nachgelagerte Herstellungsprozesse und Effizienzen ausgewirkt. Einwegreaktoren, Membranen und Chromatographiesysteme reduzieren aufwändige Reinigungsverfahren und geben Unternehmen und CDMOs mehr Flexibilität bei der Abwicklung einer Vielzahl von Projekten. Bei der Herstellung in kleinerem Maßstab können sie die Einwegprodukte leichter austauschen und auf eine neue Therapie umsteigen. Diese Wechselmöglichkeit reduziert Kreuzkontaminationen9, sorgt für eine bessere Kontrolle der Keimbelastung und stellt sicher, dass Unternehmen hochreine Produkte herstellen. Insgesamt reduzieren Einwegtechnologien den Zeit- und Ressourcenaufwand für die Reinigung und Einrichtung zwischen verschiedenen Medikamenten und verbessern so die betriebliche Effizienz.

„Man kann keine Anlage mehr bauen, die nur ein Medikament handhabt. Ihre Anlage muss in der Lage sein, mehr als ein Medikament effizient zu handhaben, und wir sehen immer mehr, dass Einwegtechnologien dies ermöglichen“, erklärte Kasper Møller, PhD, Chief Technology Officer von AGC Biologics. AGC Biologics ist ein globales CDMO, das mikrobielle und säugetierbezogene Fähigkeiten sowie CGT anbietet und Frühphasen- bis Spätphasenprojekte sowohl im kleinen als auch im großen Maßstab abdeckt.

Møller erklärte weiter: „Die Einwegtechnologie treibt die Innovationen, die wir heute in der Fertigung sehen, rasch voran. Im Upstream-Processing haben wir beispielsweise das Scale-out-Konzept 6-PackTM entwickelt und implementiert, das es uns ermöglicht, mehrere zu beimpfen und zu ernten.“ Hauptbioreaktoren aus einem Seed-Strang, um eine flexible Prozessskalierung zu ermöglichen.“

Er sagt, diese Fähigkeit sei wichtig, da das Produktionsvolumen nach der Markteinführung für einige Moleküle ungewiss sei, selbst wenn die Herstellung klinischer Studien und Markteinführungen im Standardmaßstab von 2000 l erfolgt. Die 6-PackTM Scale-out-Technologie ermöglicht es Herstellern, die Skalierung sehr schnell nach der Markteinführung anzupassen.

Die von uns befragten Biopharma-Experten waren sich einig, dass Einwegartikel mittlerweile in jedem Schritt des Herstellungsprozesses verwendet werden, von der Puffervorbereitung, der Pufferlagerung und der Eluatsammlung bis hin zu den Medikamentenausgabe- und Wiegeräumen. Einige Technologien wie Einweg-Chromatographiesäulen und -Membranen haben jedoch trotz der Eliminierung des zeitaufwändigen Packens von Säulen, der Qualifizierung, Lagerung und erneuten Validierung übergroßer Säulen und des erhöhten Durchsatzes noch keine breite Akzeptanz gefunden. Es wird erwartet, dass diese in naher Zukunft häufiger auftreten werden.

„Vor einiger Zeit wurde klar, dass Membranen eine großartige Alternative zu Säulen sind und immer häufiger eingesetzt werden. Besonders große Erfolge haben wir bei Durchflussmembranen erzielt“, erklärte Møller. „Alles in allem denke ich, dass wir uns einer Zukunft in der Fertigung nähern, in der wir vollständig wegwerfbare Prozesse implementieren, einschließlich aller Chromatographieschritte, die die Flexibilität unterstützen, die bei seltenen Krankheiten und der Herstellung kleiner Stückzahlen erforderlich ist.“

Auch wenn dies nicht nur auf die Biopharmabranche beschränkt ist, hat sich der allmähliche Übergang von der traditionellen Chargenverarbeitung zur kontinuierlichen Verarbeitung auch auf die therapeutische Herstellung ausgewirkt. Anstatt jede Charge zu starten und zu stoppen, erfolgt die kontinuierliche Verarbeitung als ununterbrochener Zyklus. Dieser Ansatz kann die Kosten für die Herstellung von Präzisionsmedikamenten senken, ohne dass eine Vergrößerung des Maßstabs erforderlich ist.10,11

In der kontinuierlichen Bioverarbeitung sind kontinuierliche Chromatographieprozesse von entscheidender Bedeutung für die Erzielung hochreiner Produkte. Bei einem kontinuierlichen Chromatographieprozess werden mehrere Chromatographiesäulen gleichzeitig verwendet: Während die Beladung in der ersten Säule erfolgt, werden alle anderen Schritte – Waschen, Eluieren, Regenerieren und erneutes Äquilibrieren – in den anderen Säulen durchgeführt.12 Eine Studie, die führte eine Kostenanalyse der herkömmlichen Batch-Verarbeitung im Vergleich zur kontinuierlichen Verarbeitung für die Produktion von 200 kg monoklonalen Antikörpern (mAb) durch und stellte fest, dass letztere die Kosten für die nachgelagerte Verarbeitung der Waren um etwa 9 USD/kg senkte.13,14

Für kleinere biopharmazeutische Unternehmen, die hochwertige Präzisionsmedikamente herstellen, ist die neue Zulassungswelle gleichermaßen aufregend und überwältigend. Eine dieser Herausforderungen besteht darin, die richtige Anlage für die Herstellung jedes Medikaments zu finden.

„Die Anpassung der Einrichtung ist eine große Herausforderung und vorausschauendes Denken ist unerlässlich“, sagte Ayturk. „Die meisten Herstellungspartner sind für Standard- oder generische Prozesse optimiert, die eine deutlich größere Kapazität haben. Es gibt Lücken bei der Suche nach Partnern, die vielfältige Betriebsskalen bieten und Dienstleistungen für Medikamente anbieten, die eine hochwirksame Handhabung und/oder integrierte analytische Prozesse erfordern.“ Entwicklungs- und Release-Aktivitäten. Es kann eine Herausforderung sein, einen Fertigungspartner zu finden, der IND-ermöglichende Aktivitäten und Produktionsanforderungen innerhalb enger Zeitvorgaben abwickeln kann.“

Die COVID-19-Pandemie hat die Lieferketten15 und die Personalbesetzung unter Druck gesetzt, da viele CDMOs und CMOs für ein Jahr oder länger ausgebucht sind. Kleinere Biotech- und Biopharmaunternehmen ohne Produktionskapazitäten, die von CDMOs abhängig sind, können am Ende in den Hintergrund gedrängt werden oder einen Aufschlag zahlen, da sie neben größeren Medikamenten um Produktionskapazitäten konkurrieren.

Wie ein Ingenieur eines aufstrebenden Unternehmens für Krebsimmuntherapie es ausdrückt: „Wenn Sie einen GMP-Lauf haben, der in sieben Monaten abgeschlossen sein muss, die Vorlaufzeit für die benötigten Harze und Produkte aber zwei Jahre beträgt, ist das eine Herausforderung.“

Die neue Welle in der Präzisionsmedizinherstellung in Verbindung mit der COVID-19-Pandemie führt zu einem Mangel an neuen Harzen und Puffern, die für die Weiterverarbeitung benötigt werden. Einige Marktteilnehmer geben Lieferzeiten von mehreren Monaten bis über einem Jahr an.

Um diese Risiken zu mindern, suchen viele Konzerne proaktiv nach einem zweiten Lieferanten für wichtige Güter. Hersteller, die beispielsweise ein bestimmtes Harz zur Entfernung einer bekannten Verunreinigung benötigen, sollten Ersatzprodukte finden, die über ein ähnliches Harz oder eine ähnliche Membran verfügen. Diese zusätzliche Sicherheitsebene kann Unternehmen dabei helfen, die für klinische Studien oder Patienten, die diese Therapien am dringendsten benötigen, erforderlichen Fristen einzuhalten.

Andere Backup-Pläne können sich als aufwändiger erweisen. „In einigen Fällen, als wir feststellten, dass unsere Kolonnen für klinische Nachschubchargen im GMP-Maßstab nicht rechtzeitig geliefert werden konnten, mussten wir herkömmliche Arbeitsabläufe überdenken und die Brücken zwischen der Einmalverwendung neu schlagen und Herstellungsansätze wiederzuverwenden“, sagte Ayturk. „Wir haben Zyklen- und Harzlebensdauerstudien wieder eingeführt und Reinigungs- und Lagerungspläne wieder in unsere Prozesse eingeführt, um eine unterbrechungsfreie Versorgung der Klinik aufgrund wartender Patienten sicherzustellen.“

Das Ziel sowohl für Biopharmaunternehmen als auch für CDMOs besteht darin, die Arzneimittelproduktion effizient zu gestalten, um sicherzustellen, dass ihre Medikamente die Bevölkerungsgruppen erreichen, die sie am dringendsten benötigen. Wie oben erwähnt, kann dieses Ziel jedoch durch Engpässe in der Lieferkette und einen Mangel an verfügbaren Produktionskapazitäten beeinträchtigt werden.

Arzneimittelentwickler, die mit der Herstellung beginnen oder sich anpassen möchten, können aus diesen Störungen lernen und entsprechend planen. Ein wichtiger Schritt in diese Richtung ist die Evaluierung alternativer Technologien zur Reinigung von Verunreinigungen.

Historisch gesehen hat die biopharmazeutische Industrie aus gutem Grund nur langsam neue Technologien eingeführt. Aufsichtsbehörden und andere Interessengruppen legen Wert auf bewährte Produkte und Konsistenz. Ab einem bestimmten Punkt muss jedoch die neueste Technologie zum Status quo werden, um mit der Entwicklung der Arzneimittelmodalitäten und Herstellungsprozesse Schritt zu halten.

CDMOs haben manchmal Schwierigkeiten, Kunden davon zu überzeugen, dass diese neuen Technologien für ihre Produkte funktionieren. „Natürlich möchte niemand der Erste sein, wenn es um die Implementierung neuer Technologien geht. Sie möchten wissen, wie viele zugelassene INDs diese Technologie verwendet haben“, erklärte Møller. „Allerdings haben wir in den letzten zehn Jahren auch mehr Entwicklung und einen starken Vorstoß zur Implementierung neuer Technologien und Innovationen durch die FDA gesehen. Daher erwarten Kunden, dass neue Technologien in ihre Arbeitsabläufe integriert werden können. Wir treffen routinemäßig Vereinbarungen mit Kunden dazu.“ eine spezifische Technologie implementieren, die ein einzigartiges Problem für ihr Produkt löst.“

Es gibt mittlerweile sowohl technische als auch Lieferkettenmotivationen für die Einführung neuer Chromatographietechnologien. Ein Ingenieur für Bioverfahrenstechnik teilte mit: „Das ist es, was uns an der Membrantechnologie von GORE fasziniert hat – die Notwendigkeit, Ersatz- oder Ersatzharze zu haben, die Geschwindigkeit, Effizienz und langfristige Kosteneinsparungen bieten. Letztlich geht es darum, die Medikamente aufbringen zu können.“ auf dem Markt, um Leben zu retten. GORE hatte hervorragende Vorlaufzeiten.“

GORE® Protein Capture Devices mit immobilisiertem Protein A sind für die Affinitätsreinigung von Präzisionsmedikamenten mit einer Fc-Region in der Prozessentwicklung bis hin zu ersten klinischen GMP-Anwendungen vorgesehen. Die Protein Capture Devices nutzen eine einzigartige Membranlösung aus expandiertem Polytetrafluorethylen (ePTFE), die dazu beiträgt, die seit langem bestehende Lücke zwischen Innovationen in der Upstream- und Downstream-Verarbeitung zu schließen.

Vorverpackte GORE Protein Capture Devices steigern die Produktivität durch hohe Bindungskapazität und schnelle Durchflussrate erheblich und ermöglichen so einen schnelleren Weg zu klinischen Studien.

Da Biopharma-Hersteller weiterhin nach alternativen Lösungen zur Rationalisierung nachgelagerter Prozesse suchen und diejenigen mit der größten Rentabilität und Effizienz nutzen, werden Engpässe reduziert und die Produktivität gesteigert. Dies wird sich positiv auswirken, da die Hersteller ihren Fokus auf Innovationen in der Präzisionsmedizin verlagern, wodurch Patienten letztendlich Zugang zu einem breiteren Spektrum an Therapeutika für verschiedene Krankheitszustände haben.

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